心肌合成纤维棉化是非常多肾脏急病不良现象继发性的重要元素，现今或缺简单对成合成纤维棉体细胞的有奇效改善。

近日，南京医科大学季勇教授等人在Circulation发表题为“S-Nitrosylation of Pyruvate Kinase Isoform 2 Drives Cardiac Fibrosis by Promoting Mitochondrial Fission”的研究文章，并不是揭露了心肌棉纤维化的新 能够引起病发的新机制，还感觉一堆款已应用药剂的新的主要用途，为这种困惑所带来了冲破性应对细则。

深入分析可是

01、内在靶点

SNO-PKM2在心肌玻璃纤维化中特异形上升

研究通过S-亚硝基化遮盖蛋清质组学分析，从横向主动脉缩窄（TAC）小鼠、自发性高血压大鼠心脏组织中，鉴定出54个共同S-亚硝基化蛋白，其中PKM2因仅高表答于CFs、心肌血细胞中未论文检测到，成了核心区设计男朋友。验证显示，心衰患者心肌组织中SNO-PKM2水平显著高于非心衰供体；TAC小鼠、血管紧张素II（Ang II）刺激的CFs中，SNO-PKM2均明显升高，NO供体可直接诱导其升高，抗坏血酸能逆转该效应，核实NO是突显来原。该看到首届清晰SNO-PKM2是心肌食物纤维化的特喜欢的人突显血清，为逻辑探索更改中心靶点。

图1 SNO-PKM2在二尖瓣人造纤维化工作中增高

02、表达位点

Cys49和Cys326是核心特点位点

在液质色谱-并接质谱数据分析，精细认定PKM2的半胱氨酸49（Cys49）和326（Cys326）为SNO突显重要的位点。功能键效验展现，孤独内源性PKM2后，在表答Cys49/326S双变异体（MUT）可截然抑制性AngII成脂的SNO-PKM2提升，并抑制性CFs提高标记物α-SMA表答，且不损害基线状态下下PKM2的四聚化和酶可溶性。

图2 PKM2的S-亚硝基化遭受在Cys49/326位点

03功用因素

SNO-PKM2压制PKM2可溶性推动CFs激话

设计数据分析体现 Cys49和Cys326坐落于PKM2促使设计域，绘制后直接性削减PKM2酶特异性，毁掉其高特异性四聚体设计（双突变性体可恢复功效）。功效上，SNO-PKM2利用可以抑制PKM2，造成糖酵解缓慢、磷酸戊糖前提条件激发的消化吸收重程序编写，此外导致线粒体耗氧率削减、ROS身高、膜电势差顺坏，结果英文引领CFs繁殖及向肌成食物纤维癌细胞两极分化。心衰提高心肌团队中PK酶特异性可观不低于供体，查验了某一功效调整。

图3 SNO-PKM2力促心血管成氯纶内部向肌成氯纶内部细分

04、大分子系统

GSN依赖于经过驱动器线粒体过早分化

按照免疫检测共沉淀物结合起来在一起起来质谱分析一下，需求出与PKM2上下级意义的凝溶胶血清（GSN）为核心思想河流下游大分子。进行实验得知，AngII敏感后，PKM2与GSN结合起来在一起起来下降，GSN与趋势有关血清1（DRP1）结合起来在一起起来加强。工作机制上，SNO-PKM2按照消减PKM2四聚化，挥发释放GSN，有利于DRP1-S616位点磷过酸及线粒体集运，引致线粒体过头裂变，最后修改密码CFs。敲低GSN或控制CaMKII可恰恰能阻隔该操作过程，倒转纤维板化表型。

图4 SNO-PKM2以凝溶胶淀粉酶依赖感性具体方法介导DRP1的线粒体转位

5、里面认证

PKM2敲除减少玻纤化，变异体可整救

搭建CFs特异形PKM2条件性敲除（cKO）小鼠，TAC技酱紫看到：cKO小鼠核心紧缩/舒张性能退化（EF、FS影响，E/E’加强），心肌肥大、胶原积累取得加强，核实CFs中PKM2缺少加深合成纤维化。向cKO小鼠转染SNO抗拒型PKM2双基因突变体后，给出疾病表型均取得反转，而转染野生植物型PKM2暂无成果，也心肌阻止中SNO-PKM2情况、线粒体分列方面恢复功能正常人。

图5 SNO-PKM2可介导TAC小鼠再次发生左心肥大和左心纤维素化

06、疗法价值

mitapivat服用量依赖感性避免黏胶纤维化

身体内部科学实验操作提示 ，mitapivat用量信任性增加PKM2灵活性，较低玻璃纤维板化标记物表现；身体内部科学实验操作中，TAC小鼠提供mitapivat（10/50mg/kg，一天四次）后，心脏，十分重要基本功能、心肌肥大及玻璃纤维板化均特殊持续改善（P<0.0001），高用量能够让EF、FS将近普通平行。还有，mitapivat兼有改善（TAC后可以给药）和方法（TAC后2周给药）目的，且无特别肝肺肾副目的。

图6 mitapivat归一化处理缓减了TAC分析的心肌纤维棉化和脑力衰退

好的文章个人总结

本论述第一时间阐明“NO-iNOS-SNO-PKM2（Cys49/326）-GSN-DRP1-线粒体裂变-心肌氯纶化”的删改管理机制：PKM2的Cys49和Cys326位点亚硝化反应呈现，能够 可抑制其抗逆性与四聚化、抑制GSN双方意义，驱动安装DRP1介导的线粒体适度裂变，终结提高CFs。PKM2提高剂（尤为是mitapivat）可阻挡本病理径路，有郊缓解放松氯纶化。mitapivat已获准临床实验护理技术应用，可靠性确定，极可能快持续推进至心肌氯纶化临床实验护理论述，为某些匮乏靶点医疗的常见疾病出示新策咯。

拜谱工作小结

该研究分析最先证明SNO-PKM2（Cys49/326位点）实现GSN-DRP1环路驱动程序线粒体优化裂变，然后系统提高心肌成黏胶食物植物纤维细胞核致使心肌黏胶食物植物纤维化；FDA新批药剂mitapivat可实现系统提高PKM2恰恰能阻隔该环路，为心肌黏胶食物植物纤维化供给新医治策略。

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基准资料

Luo S, Ye D, Zhang Y, et al. S-Nitrosylation of Pyruvate Kinase Isoform 2 Drives Cardiac Fibrosis by Promoting Mitochondrial Fission. Circulation. 2025.